<b id="duszh"><ruby id="duszh"><meter id="duszh"></meter></ruby></b>

<th id="duszh"><s id="duszh"></s></th><u id="duszh"></u><b id="duszh"></b>

<b id="duszh"></b><b id="duszh"><s id="duszh"><optgroup id="duszh"></optgroup></s></b>

瑞鼎生物熱線0536-2269960
聯系我們
服務熱線
0536-2269960
總部地址: 濰坊市綜合保稅區辦公樓408室
當前位置:主頁 > 新聞中心 > 行業資訊 >
芳香雜環甲基化怎么做才出彩?看李朝軍團隊這
瀏覽: 發布日期:2018-04-06

芳香雜環甲基化怎么做才出彩?看李朝軍團隊這篇Chem

甲基雖是自然界中最小的有機結構單元之一,在許多生物學過程中卻具有重要的意義。DNA中的胸腺嘧啶和RNA中的尿嘧啶相差一個甲基,而尿嘧啶甲基化后可以調節許多生物過程(圖1A)。另外,在20種天然的氨基酸中,有5種氨基酸的反應性可以由甲基的數量和位置不同進行調控,這些都顯示了甲基在酶調節功能中的重要意義(圖1B)。除了這些生物學功能,近年來藥物開發中甲基化修飾的作用也得到了藥物化學和制藥工業界的認可,甲基化修飾在溶解度、構象和代謝等方面都會引起相應的變化Chem. Rev., 2011, 111, 5215–5246),被稱為“神奇的甲基效應(magic methyl effect)”。比如,p38α MAP3激酶抑制劑(8)甲基化以后,其活性可提高208倍(圖1C)。

圖1. 甲基化效應的代表性例子。圖片來源:Chem


傳統的芳香環甲基化的方法包括鄰位金屬化,但需要化學計量的強堿如丁基鋰等,還需要雜原子取代基作為導向基團;另外一種突破就是C-H鍵活化,但同樣需要在導向基團的作用下發生過渡金屬催化,并以當量的氧化劑及高溫條件,有時還要用到敏感的甲基化試劑,這些條件增加了反應成本,與此同時還會產生大量的廢棄物。2015年,MacMillan課題組報道了光氧化還原催化和有機分子催化的協同催化體系(Nature, 2015, 525, 87–90,),在室溫下,利用甲醇作為甲基自由基的來源,實現了六元芳香雜環的甲基化。甲醇作為甲基化試劑具有原料來源廣泛、成本低且避免使用氧化劑等優點,但早期報道中大多數底物的產率較低。


基于前人的工作,來自加拿大麥吉爾大學的華人化學家李朝軍(Chao-Jun Li)教授發展了一種高效的芳香雜環甲基化的方法,利用甲醇作為甲基化試劑和溶劑,二氯甲烷作為共溶劑,三氟乙酸作為添加劑,在室溫、光照的條件下實現了五元和六元芳香雜環高效簡潔的甲基化過程。整個反應無需使用外加光敏劑,也不使用金屬催化劑或配體,避免了金屬試劑帶來的費時費力且高成本的后續分離步驟,更符合“綠色化學”的理念。文章近期發表在Cell Press旗下雜志Chem 上,第一作者是李朝軍課題組博士生劉文博(Wenbo Liu)。

劉文博(左)和李朝軍教授(右)。圖片來源:McGill University


圖2. 芳香雜環甲基化的方法。圖片來源:Chem


2016年,美國Merck公司的DiRocco團隊報道了利用光氧化還原催化劑,在過氧化物和甲醇條件下的羥甲基化反應(J. Org. Chem., 2016, 81, 6980–6987),反應中同時發現了少量的甲基化產物16,但效率較低,并且沒有對底物進行擴展?;谠撗芯?,李朝軍課題組希望發展高效的途徑促進羥甲基自由基15產生,并通過酮或者醚的加入提高羥甲基自由基產生的速率,這是由于光照激發后,三線態的酮能夠有效地攫取甲醇中的α-位氫,進而促進甲基化過程。

圖3. 本文的設想。圖片來源:Chem


首先,作者以2-甲基喹啉化合物13為模板底物,該底物僅有一個反應位點。他們以甲醇為溶劑,空氣中在室溫光照下反應6小時,并對反應條件進行了優化。作者發現,當加入二氯甲烷作為共溶劑,1.2當量的三氟乙酸時,反應產率達到85%(entry 10)。

圖4. 反應條件的篩選。圖片來源:Chem


有了最佳反應條件,作者對底物進行了普適性考察。首先,當喹啉底物中2-位或者4-位有取代基時,會以較好的產率得到4-位或者2-位單甲基化的產物;當底物為異喹啉時,主要得到1-位單甲基化的產物(3334);當底物為2-位或者2,6-位取代的吡啶時,同樣得到4-位單甲基化的產物。20個底物都取得了中等到良好的產率,底物中酮羰基、酯基、鹵素、氰基等都可以兼容。當底物中2,4-位或者2,6-位未發生取代時,也能以中等的收率得到相應的二甲基化產物。值得一提的是,嘌呤、尼古丁等活性分子也可以實現甲基化。

圖5. 底物的擴展。圖片來源:Chem


為了研究酸添加劑的作用,作者還通過空白對照光譜學數據表明酸的加入可以增加從甲醇到雜環芳香烴的電子轉移效率,進一步說明了三氟乙酸對于甲基化反應的促進作用。而從軌道能量的角度來說,雜環芳香烴發生質子化后LUMO軌道能量降低,促進了其作為電子受體接受光照激發條件下甲醇中電子的過程。

圖6. 酸效應的光譜學數據。圖片來源:Chem


為了更好地理解反應機理,作者進行了氘代實驗,從化合物13出發,以全氘代甲醇、氘代二氯甲烷、三氘代甲醇等作為組合溶劑??梢钥闯?,二氯甲烷中的氫不會轉移到芳香雜環中(B),而引入的甲基中三個氫中有兩個氫來自甲醇中的甲基,另一個來自甲醇中的羥基(A、C、D、E)?;衔?/span>57的氘代實驗中,產物58D只占31%,證實了引入的甲基中三個氫其中兩個來自甲醇中的甲基,另一個來自甲醇中的羥基這一結論。

圖7. 氘代實驗。圖片來源:Chem


根據以上實驗結果,作者提出了反應可能的機理,首先在光照條件下產生羥甲基自由基15,底物13質子化后得到63,與羥甲基自由基15反應得到自由基正離子72,進而通過平衡過程得到73,73脫水得到74,再和甲醇發生反應。發生電子遷移并消除質子得到75,隨后異構化得到甲基化產物16?;衔?/span>57的甲基化同樣發生類似的過程,質子化產物76和甲醇在光照下反應得到兩性離子中間體77,質子化后得到72。

圖8. 反應可能的機理。圖片來源:Chem


——總結——


李朝軍課題組在此前工作的基礎上,發展了一種高效的芳香雜環甲基化的方法,利用甲醇作為甲基化試劑和溶劑,二氯甲烷作為共溶劑,三氟乙酸作為酸添加劑,在室溫光照的條件下實現了五元和六元芳香雜環高效簡潔的甲基化過程。該反應操作簡便、條件溫和,底物適用性廣泛;無需金屬試劑,無需外加光敏劑,更符合“綠色化學”理念。該反應對于生物活性分子及藥物分子的合成改造都具有重要意義。作者還通過氘代實驗研究了反應過程,并提出了可能的反應機理。有意思的是,反應產物上新生成的甲基中的三個氫原子并非全部來自甲醇的甲基,而是分別來自甲醇的羥基和甲基。


原文(掃描或長按二維碼,識別后直達原文頁面,或):

Simple and Clean Photo-induced Methylation of Heteroarenes with MeOH

Chem, 2017, 2, 688–702, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.03.009


X-MOL有機領域學術討論QQ群(450043083

国产精品久免费的黄网站_深夜激情网_少妇高潮久久久久久精品一_爆乳内射国产91

<b id="duszh"><ruby id="duszh"><meter id="duszh"></meter></ruby></b>

<th id="duszh"><s id="duszh"></s></th><u id="duszh"></u><b id="duszh"></b>

<b id="duszh"></b><b id="duszh"><s id="duszh"><optgroup id="duszh"></optgroup></s></b>