青島能源所Chem. Sci.：高效高穩定性鐵基納米雜化結構催化劑
對于有機合成而言，開發儲量豐富且廉價的非貴金屬催化劑，是實現精細化學品、藥物和農用化學品“綠色可持續”生產的關鍵。在過去幾十年里，科學家們一直致力于開發具有獨特結構或組成的納米結構廉價金屬催化劑，如Fe、Co、Ni及Mn等。此類催化劑能夠有效催化一系列有機反應，例如還原胺化反應、硝基芳烴的氫化反應、腈的合成以及醇和N-雜環的氧化反應。其中，納米結構鐵催化劑由于儲量豐富、無毒、生物相容性好、環境友好等特點而更具吸引力，特別是近年來開發的Fe-N-C催化劑，在電催化方面顯示出較好的性能。然而，在有機合成中有關Fe-N-C的研究和應用卻并不多見。Fe-N-C催化劑中，Fe-Nx被視為催化活性位點，最近的研究表明Fe-Nx存在于納米雜化結構Fe催化劑中，并且可能是其高催化活性的關鍵（Science, 2013, 342, 1073），但是目前并沒有明確且可靠的證據來支持這一假設。因此，闡明Fe-Nx位點在催化過程中的作用也很有意義。
N-雜環廣泛存在于自然界中，是許多天然產物、藥物分子以及有機功能材料的骨架結構。其中，喹唑啉和喹唑啉酮這兩類N-雜環結構單元往往與良好的藥理性質和生物活性相關，例如抗菌、抗炎、抗驚厥、抗瘧疾、抗哮喘、抗阿爾茨海默氏病和抗癌等，在已上市的藥物中也很常見（圖1）。過去的幾十年中，化學家們已經開發出了許多方法來合成喹唑啉和喹唑啉酮，學術界和工業界所用最常用的經典方法仍然是：鄰氨基芐胺和醛縮合得到氨基中間體，隨后使用氧化劑將其氧化得到產物。不過，該方法往往需要使用過量的有毒氧化劑。因此，開發高效、穩定并且廉價的非均相金屬催化劑來合成喹唑啉和喹唑啉酮，仍然是一大挑戰。
圖1. 含有喹唑啉和喹唑啉酮骨架的藥物分子。圖片來源：Chem. Sci.
近日，中國科學院青島生物能源與過程研究所的楊勇研究員（點擊查看介紹）團隊報道了一種新型的鐵基納米雜化結構催化劑。該催化劑由鐵鹽（Fe(NO3)3）與易于獲得的可再生生物質——竹筍——為氮源和碳源制得，制備方法簡單環保、廉價且可放大。生成的納米雜化結構催化劑包含金屬Fe、Fe3C納米粒子（NPs）和Fe-Nx 位點，以H2O2為綠色氧化劑，在溫和條件下可高效催化胺和醛的氧化偶聯反應，能夠以較好的收率合成喹唑啉和喹唑啉酮。相關成果發表在Chemical Science 上，并入選“HOT Article Collection”，第一作者為博士生馬智明。
這種鐵基納米雜化結構催化劑的制備很方便，通過連續的水熱反應和熱解即可制得，所得催化劑記為Fe-Fe3C@NC-T（T代表熱解溫度）。起初研究人員使用催化劑Fe-Fe3C@NC-800，以1.0當量2-氨基芐胺（1a）、1.2當量苯甲醛（2a）和水在100 ℃下反應，觀察到95%的1a發生了轉化，其主要產物為中間體2-苯基四氫喹唑啉（I），同時觀察到GC收率僅為7％的目標產物2-苯基喹唑啉（3a）。隨后作者對反應條件進行優化（圖2），通過調整氧化劑、溶劑、反應溫度等來找到最佳反應條件（entry 5）。對比實驗結果表明，催化劑Fe-Fe3C@NC-800和氧化劑H2O2對于以高收率合成目標產物來說都是至關重要的。
圖2. 反應條件的優化。圖片來源：Chem. Sci.
接著，研究人員對催化劑Fe-Fe3C@NC-800進行了結構表征。透射電鏡（TEM）圖像顯示平均尺寸為14 nm的鐵納米粒子均勻分散在碳上（圖3A）。高分辨率TEM圖像（圖3B和3C）進一步揭示，金屬Fe和Fe3C混合納米粒子之上覆蓋了幾層石墨碳，形成了核殼結構（圖3E）。高角度環形暗場掃描透射電鏡（HAADF-STEM）圖像表明了Fe、N、O以及C原子均勻分布在整個樣品中（圖3D）。X射線衍射（XRD）揭示了金屬Fe和Fe3C晶相的形成（圖3F）。
圖3. Fe-Fe3C@NC-800結構表征。圖片來源：Chem. Sci.
N 1s XPS光譜表征顯示4個峰398.2、399.6、400.4和401.3 eV，分別代表了吡啶氮、Fe-Nx、吡咯氮和季氮（圖4A）。Fe 2p XPS光譜表征顯示3個峰（圖4B），在Fe 2p3/2譜中706.8 eV的峰代表零價Fe（金屬鐵或碳化物），而710.4 eV的峰代表Fe(II)-Nx中的Fe。與作為對照的鐵酞菁（Fe(II)Pc）相比，可以看到0.9 eV的位移，這說明可能存在Fe-Nx和金屬Fe納米粒子的相互作用。Fe K-邊X射線吸收近邊結構（XANES）表明催化劑Fe-Fe3C@NC-800與Fe(II)Pc幾乎重疊，表明可能存在Fe-N4結構（圖4C），Fe K-邊擴展X射線吸收精細結構（EXAFS）進一步證實了這一結構（圖4D）。
圖4. Fe-Fe3C@NC-800光譜表征。圖片來源：Chem. Sci.
為了進一步探究氧化偶聯反應的催化活性位點，研究人員進行了一組對照實驗（圖5）。當使用酸蝕除掉Fe-Fe3C@NC-800中的金屬Fe納米粒子后，所得催化劑Fe-Nx@NC-800在最優條件下進行反應時，1a的轉化率和3a的產率均出現了明顯降低，這說明了金屬Fe納米粒子對于高催化活性是必需的，特別是對于氧化脫氫以形成芳香化產物3a而言。眾所周知，SCN-離子會導致Fe-Nx催化位點中毒，在使用酸蝕催化劑Fe-Nx@NC-800并且向其中加入NaSCN時，催化劑活性明顯降低，這一結果表明Fe-Nx位點確實對該反應有關鍵作用。Fe(II)Pc催化偶聯反應的活性較高，但對3a的選擇性卻較差，而納米鐵粉催化劑的效果卻恰好相反。這些結果證實了催化劑Fe-Fe3C@NC-800中金屬Fe和Fe3C納米粒子以及Fe-Nx位點的協同作用是提高偶聯反應的催化活性的關鍵。
圖5. 不同催化劑催化性能比較。圖片來源：Chem. Sci.
隨后，作者分別探究了催化劑Fe3C@NC-800和氧化劑H2O2的作用。對照實驗表明，催化劑Fe-Fe3C@NC-800和氧化劑H2O2的組合對于喹唑啉3a的生成是至關重要的（圖6）。不加催化劑或氧化劑時，得到的主要產物是中間體（I）。當中間體（I）在標準條件下反應時，幾乎定量地轉化為3a。但是，當反應體系中不加催化劑或氧化劑時，氧化脫氫反應的效率非常低。以上結果表明，催化劑Fe-Fe3C@NC-800顯著促進了縮合和氧化反應的發生，而氧化劑H2O2則促進了脫氫芳構化以生成N-雜環。
圖6. 催化劑Fe3C@NC-800和氧化劑H2O2作用的研究。圖片來源：Chem. Sci.
接下來，在最優條件下作者對反應底物的普適性進行了考察（圖7）。苯甲醛上無論帶有供電子基團（2b-e）還是吸電子基團（2j-m）都能夠以較高的收率（82-98%）得到喹唑啉衍生物。此外，雜環醛3-噻吩甲醛（2o）以及脂肪醛環己甲醛（2p）、環丙甲醛（2q）和庚醛（2r）都能夠實現轉化。對于喹唑啉酮的合成，作者也進行了2-氨基苯甲酰胺以及醛底物普適性的考察（圖8）。令人高興的是，無論帶有供電子基團還是吸電子基團的苯甲醛、雜環醛以及脂肪醛都能夠以較好的收率（78-95%）得到喹唑啉酮衍生物。此外，帶有取代基的2-氨基苯甲酰胺也能夠兼容該反應。
圖7. 合成喹唑啉類底物拓展。圖片來源：Chem. Sci.
圖8. 合成喹唑啉酮類底物拓展。圖片來源：Chem. Sci.
非均相催化劑的可回收性對于實際應用至關重要。作者在合成2-苯基喹唑啉（2a）的氧化偶聯反應實驗完成后，收集、洗滌和干燥所用的Fe-Fe3C@NC-800催化劑，如此六個循環，回收的Fe-Fe3C@NC-800催化劑的活性和選擇性仍然很高，變化幾可忽略不計。這表明該催化劑十分穩定，可反復使用，有產業化應用的前景。
總結
楊勇研究員課題組發展了一種簡單環保的方法制備可重復使用的鐵基納米雜化結構催化劑，該催化劑以金屬Fe和Fe3C納米顆粒為核，覆蓋有幾層N摻雜石墨碳和配位Fe-Nx位點。在Fe-Nx位點與金屬Fe和Fe3C納米粒子的協同催化作用下，該催化劑可高效催化胺與醛的氧化偶聯反應（以H2O2為綠色氧化劑）合成喹唑啉和喹唑啉酮。該反應條件溫和，底物適用范圍廣，此外催化劑能夠簡易回收、重復使用并且其活性和選擇性沒有顯著降低。這項工作不僅證明了納米結構Fe-N-C催化劑在復雜合成反應中的應用潛力，也為合成重要的N-雜環藥物提供了一種新的有效且可持續的方法。
