環丁烯是很多活性天然產物及有機功能材料分子的核心結構單元，而且還是有機合成中的一類重要有機砌塊。然而由于其環張力較大，環丁烯化合物的高效構建一直是一個難題，通過不對稱催化的方式構建手性環丁烯的報道更是鳳毛麟角，主要如下：1）Narasaka小組以手性鈦試劑為手性源率先實現了極化的炔烴和烯烴的不對稱[2+2]環化（J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 8869）；2）四川大學的馮小明教授以具有自己特色的手性N-O配體為手性源，通過手性Lweis酸催化的方式實現了經典的分子間極化的炔鍵和雙鍵的不對稱[2+2]反應（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 5541）；3）Cramer教授通過獨具特色的手性釕催化劑催化實現了缺電子炔烴和高環張力烯烴的不對稱[2+2]反應（Chem. Sci., 2017, 8, 1862）；4）Bach教授將自己開發的光催化體系用于不對稱[2+2]反應（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 4368）；5）最近Echavarren教授也成功將其組內長期以來研究與發展的金催化體系應用于手性環丁烯的構建（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13628）。

南洋理工大學化學生物系的Steve Zhou（周建榮）教授（點擊查看介紹）與Echavarren教授同時報道了一例構建手性環丁烯的高效方法：分子間炔丙醇酯和環狀烯烴的串聯Heck環化反應。Steve團隊長期致力于Heck反應的研究，在烷基自由基Heck反應和不對稱Heck反應領域都取得了一系列進展。拓展新的偶聯試劑一直以來是手性Heck反應面臨的挑戰。猶他大學的Sigman團隊成功的將芳基重氮鹽、芳基硼酸、富電子雜環和高價炔碘試劑應用于不對稱Heck反應，取得了一系列突破性進展。Steve小組通過手性配體的設計與改進先后實現了芳基/烯基鹵代物和芐酯參與的基元不對稱Heck反應。經過鍥而不舍的嘗試，該團隊最終首次實現了炔丙醇醋酸酯參與的不對稱Heck反應并將其應用于手性環丁烯化合物的構建。

作者以簡單易得的炔丙醇醋酸酯1a和二氫呋喃2a為模板底物對反應體系進行篩選。在對配體的篩選過程中，作者發現缺電子的2,2'-聯吡啶作為配體時能夠以高收率得到3a，而Heck反應常用的BINAP、SDP等經典配體不適用于該反應。隨后作者篩選了一系列的雙氮噁唑啉配體，最終發現以手性氨基茚醇為手性源的噁唑啉配體L10能夠以中等收率和高對映選擇性得到手性產物3a。

隨后作者以二氫呋喃為烯烴對炔丙醇酯的適用范圍進行了探索，底物中的芳基換成烷基時反應收率較低。芳環上有給電子取代基時反應效果較好，而芳環上有強吸電子基團時反應收率偏低。富電子的二氫吡咯衍生物作為烯烴時反應對應選擇較差，將配體換成位阻更大的L9時，作者能以中等收率和高對映選擇性得到預期產物3n。醇類溶劑對該類富電子雙鍵的加成反應是該反應轉化率低的一個重要原因。

簡單的環戊烯同樣適用于該反應，由于沒有上述溶劑加成副反應的存在，反應能夠完全轉化且立體應選擇性較好，而且含有強吸電子基團的炔丙醇酯底物4h也能發生預期反應。美中不足的是在反應體系中有聯烯化合物5a生成使得反應收率偏低，然而， 5a的生成對后續的反應機理探討尤為重要。環己烯，環庚烯和環辛烯等烯烴不適用于該反應。

作者對具有高環張力的二環烯烴（降冰片烯）也進行了嘗試，由于反應過程中沒有syn-β-H存在且溶劑不會對雙鍵加成，所以反應能夠以高收率得到單一構型的環丁烯產物。對于此類雙環烯烴，底物具有較強的普適性。

基于反應結果及在不對成Heck反應研究中的經驗，作者提出了一個合理的機理假設：首先零價鈀對炔丙醇酯加成得到η1-聯烯鈀絡合物，然后對雙鍵Heck加成得到烷基鈀中間體，隨后發生第二次Heck反應對分子內聯烯加成，最終經β-H消除得到反應產物且催化劑進入新的催化循環。值得強調的是第二步Heck反應發生的4-exo-dig環化反應以前鮮有報道，是該串聯反應的一個亮點。

相關結果發表在Angewandte Chemie International Edition上（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14567）， 且被Synfact選為亮點介紹（Synfacts, 2018, 14, 48）。

該論文作者為：Zhiwei Jiao, Qi Shi, Jianrong Steve Zhou