加拿大麥吉爾大學化學系的James L. Gleason教授（點擊查看介紹）課題組近期在Angew. Chem. Int. Ed. 上報道了他們對于復雜天然產物(-)-Virosaine A的簡潔高效不對稱全合成。作者以呋喃和2-溴丙烯醛的D-A反應為起始步驟，共計十步完成了目標分子的合成，這篇文章也被評為VIP論文。
James L. Gleason教授。圖片來源：McGill University
一葉萩堿（the Securinega alkaloids）是一類分布在大戟科植物中的天然產物，由于具有獨特的化學結構和潛在的生物活性，這類分子成為許多天然產物全合成工作者的目標。近期，一些結構非常復雜的一葉萩堿從廣泛分布于中國南部地區的灌木Flueggea virosa 中分離得到，其中Virosaine A和Virosaine B是兩個代表性的分子，含有復雜的籠狀結構骨架。如圖1所示，Virosaine A的生源合成假說認為可能通過硝酮的[3+2]環加成反應構建其核心骨架，這在生物堿的合成中是非常罕見的。迄今為止，Virosaine A和Virosaine B也分別只有一例全合成報道，Karl Gademann課題組以18步合成了Virosaine A（Chem. Commun., 2013, 49, 1921），北京大學的楊震教授課題組以10步合成了Virosaine B（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 620），兩者都在合成后期使用了硝酮的[3+2]環加成反應。本文作者則是在合成后期通過串聯的環氧開環/環加成反應實現了C(sp3)-H鍵的官能團化。逆合成分析如圖1所示，包括D-A反應構建化合物7，[3+2]環加成反應構建化合物4等。
圖1. Virosaine A和Virosaine B的結構及Virosaine A的逆合成分析。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
具體合成過程如圖2所示，呋喃8和溴代丙烯醛9在硼催化劑10的參與下，發生分子間D-A反應得到化合物7，無需分離進一步和鋰試劑11反應得到化合物12，重結晶后可以得到d.r.選擇性大于20:1以及ee 值大于99%的中間體12，稀鹽酸條件下縮醛水解得到半縮醛13，13和TBS保護的羥胺反應得到化合物14，氫化鈉堿性條件下羥基質子攫氫并發生分子內環化，以99%的產率得到環氧化合物15。
圖2. 中間體15的合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
從化合物15出發，作者對反應條件進行了篩選，發現在醋酸作為溶劑的條件下，加熱至120 ℃反應半小時，化合物15能順利發生環氧開環并得到五元環中間體5，接著發生分子內[3+2]環加成反應得到化合物4，產率高達92%（entry 7）。
圖3. 化合物4的合成及條件篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
從化合物4出發，作者嘗試C14位的C-H鍵活化，化合物4先制備成相應的重氮化合物16，但在銠催化劑的條件下會得到其他副產物，16在羰基α-位引入三乙基硅基團后，能很好地誘導卡賓插入反應的發生，但通過NOE測試表征發現得到的是C9位發生官能團化的產物，并非發生在C14位。
圖4. C14位進行C-H鍵活化的第一次嘗試。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
隨后作者又嘗試了將化合物4先制備成氨基甲酸酯19，再在醋酸碘苯和三氟甲磺酸銀的條件下對C14位進行C-H鍵活化。但作者發現，在乙腈作為溶劑時，得到了C2位官能團化的產物，選用二氯甲烷作為溶劑，C2位則發生官能團化，同時C10-C14鍵斷裂得到產物21。
圖5. C14位進行C-H鍵活化的第二次嘗試。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
最終，作者將化合物4先制備成N-正丁基保護的胺基甲酸酯22，在2.2當量的仲丁基鋰的條件下選擇性對C14位攫氫，接著和溴單質反應得到C14位的溴代物23，23在AIBN、烯丙基錫試劑的條件下反應得到化合物24，氫化鋁鋰還原得到化合物25，進一步臭氧化斷裂雙鍵并發生原位內酯化，并通過DMP氧化得到內酯化合物3，3在Al2O3的條件下發生內酯羰基的氧化開環，得到目標產物Virosaine A，一鍋法產率為77%。
圖6. (-)-Virosaine A的全合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
——總結——
James L. Gleason教授課題組報道了復雜天然產物(-)-Virosaine A的簡潔高效不對稱全合成。作者以呋喃和2-溴丙烯醛的D-A反應為起始步驟，以醋酸促進的環氧開環/分子內[3+2]串聯反應為關鍵步驟構建了籠狀結構骨架，最后通過選擇性C-H鍵官能化等共計十步完成了目標分子的全合成。嘗試過程雖一波三折，但最終實現了(-)-Virosaine A分子的構建，這對于合成籠狀結構骨架以及其他一葉萩堿家族化合物都具有重要的借鑒意義。
